类风湿关节炎RA的治疗经历了非甾体抗炎药时代和传统合成DMARDs时代。以细胞因子为靶点的大分子生物制剂开创了类风湿关节炎的治疗模式。然而，传统的人工合成DMARDs能缓解关节肿胀和疼痛，但作用缓慢，药理作用机制尚不清楚，并会引起不同程度的不良反应。那么下面就做出讲解。

生物制剂虽然作用迅速，但只能与细胞外因子相互作用，静脉或皮下给药，不同类型的RA患者在接受生物制剂后有不同的反应。此外，单用生物制剂的未能超过甲氨蝶呤，治疗又达到了“天花板”。RA的发病机制是一个网，而不是一个点。类风湿关节炎是一种慢性自身免疫性疾病，主要表现为滑膜炎、软骨和骨破坏。滑膜炎释放的炎性细胞因子和趋化因子可招募多种免疫细胞，如B细胞、T细胞和巨噬细胞浸润到局部关节，通过JAK途径等多种信号转导途径促进免疫细胞的活化和更多促炎因子的产生;大量的促炎因子被释放到局部，招募和激活更多的免疫细胞，从而形成慢性炎症级联放大反应，终导致持续性关节损伤。换句话说，许多促炎细胞因子及其细胞内信号通路在类风湿关节炎复杂的调控网络中起着关键作用。

JAKSTAT信号通路受白细胞介素、干扰素、红细胞生成素、粒巨噬细胞集落刺激因子等多种细胞因子的刺激，在免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中发挥关键作用。在RA不同发育阶段，滑膜细胞和滑膜组织中IL2、IL6等细胞因子水平显著升高。这些细胞因子可以激活JAKSTAT信号通路。许多研究表明JAKSTAT信号通路在RA的发病机制中起着重要作用。新型小分子JAK抑制剂可直接或间接抑制RA的大部分致病因子，并在疾病发展的各个阶段发挥作用。以JAK为靶点的小分子抑制剂在RA治疗中的作用。JAK家族包括4个非受体酪氨酸激酶成员，即Jak1、JAK2、JAK3和Tyk2。研究表明，大多数激酶都含有一个ATP结合域，具有保守的蛋白质序列和结构，能够催化ATP中的磷酸基团转移到特定的靶蛋白上，导致蛋白质的磷酸化和活化。新型小分子JAK抑制剂通过模仿ATP的结构但不含磷酸基性地抑制JAK激酶的磷酸化，从而阻断细胞因子受体对stat的募集和磷酸化，导致STAT激活和核进入不能启动炎症相关基因的转录。

torfatib与大分子生物制剂的单靶向作用不同，新型小分子JAK抑制剂可同时阻断多种细胞因子的信号转导。作为一种性的Jak1和JAK3抑制剂，torfatib可以直接抑制各种炎症因子如IL6、IL7、IL15的影响，并通过抑制免疫细胞如树突状细胞和B细胞的激活间接抑制TNF和IL1的作用。总之，torfatib可以通过阻断炎症的级联放大，使RA患者的促炎细胞因子水平成倍降低，从而达到完全缓解的目的。值得一提的是，在多项临床研究中，托法替布的明显优于甲氨蝶呤和阿达木单抗，并取得了性进展。

总结

JAKSTAT信号通路是重要的细胞因子信号转导途径之一，参与细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节等许多重要的生物学过程。一种新的小分子JAK抑制剂可以性地抑制JAK激酶，从而阻断信号通路。大量临床研究证实了其治疗类风湿关节炎的有效性和安全性。目前，JAK抑制剂已被批准用于类风湿关节炎、银屑病等疾病的治疗。

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